2019年7月,埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanulle Charpentier)创办的CRISPR Therapeutics与合作伙伴福泰(Vertex)发起的I/II期临床试验中,第一名美国镰状细胞病(SCD)患者接受了CTX001(一种自体的、CRISPR/Cas9基因编辑的造血干细胞疗法)的治疗。这是美国首次将CRISPR疗法用于治疗遗传性疾病,成为CRISPR治疗史上的一个里程碑。2020年3月初,张锋创办的Editas Medicine和合作伙伴艾尔建(Allergan)宣布,其CRISPR疗法AGN-151587 (EDIT-101)治疗Leber先天性黑蒙症10型(LCA10)患者的I/II期临床试验,完成了首例患者给药。这项临床试验是全球首个在体CRISPR基因编辑临床研究,此次给药是CRISPR基因编辑技术发展的又一次里程碑。2020年4月1日,CRISPR领域迎来新进展。詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)创办的Intellia Therapeutics宣布,美国FDA已经接受了基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的工程细胞疗法OTQ923治疗SCD的IND(investigational new drug)申请,该申请由其合作伙伴诺华(Novartis)提交,同时也触发了其对Intellia公司的一项里程碑付款。

OTQ923Intellia诺华合作开发的一种基于CRISPR/Cas9基因组编辑的造血干细胞(HSCs)疗法,用于治疗SCD;通过靶向编辑HSC的DNA,诱导胎儿血红蛋白(HbF)表达,编辑后的细胞返回患者体内,HbF的表达有望减少镰状血红蛋白(HbS)的有害影响。这项1/2期临床试验将在具有严重SCD并发症的成人患者中评估OTQ923。Intellia公司成立于2014年,公司创始人 詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna) 是CRISPR基因编辑先驱,CRISPR基因编辑三巨头之一。

2012年8月17日,詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)和埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanulle Charpentier)合作,在 Science 杂志发表了基因编辑史上的里程碑论文,成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理。2013年2月15日,张锋在 Science 杂志发表了,首次将CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于哺乳动物和人类细胞。自此,近年来生命科学领域最耀眼的技术正式宣告诞生,杜德娜卡彭蒂耶张锋三人,也被人们称为CRISPR三巨头张锋率先创建了Editas Medicine公司,詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)创建了Intellia Therapeutics公司,埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanulle Charpentier)创立了CRISPR Therapeutics公司,这三家公司均已上市。

Intellia意在针对在Ex Vivo与In Vivo基因治疗开发出专有的革命性产品,使用成熟的细胞传输技术来充分发挥、拓展CRISPR-Cas9的能力,从而成功插入和修复基因中的DNA,以达到治疗的目的与效果。Intellia通过不断优化CRISPR-Cas9技术,致力于为患者快速开发出具有针对性的治疗药物。

 Intellia公司产品管线( 图片来源:Intellia公司官网)CRISPR体外编辑策略的临床研究转化


随着CRISPR基因编辑技术的发展,从去年开始,基于CRISPR技术的人体临床试验陆续展开。这其中,CRISPR技术领域三大上市公司Editas Medicine、CRISPR Therapeutics、Intellia Therapeutics以及宾夕法尼亚大学的研究机构在其中扮演了重要角色。与Intellia公司类似,CRISPR Therapeutics公司针对已知的疾病(如β-地中海贫血和镰状细胞病)在体外进行编辑,是第一家将基因编辑技术用于人类的生物制药公司。其领先的候选产品CTX001是基于和Vertex公司之间的共同开发和商业化协议开发的,CTX001是一种实验性的、自体的、CRISPR基因编辑的造血干细胞疗法,目前正在在欧洲和美国对患有输血依赖性β地中海贫血(TDT)或严重镰状细胞病(SCD)的患者进行1/2期临床试验,正在欧洲进行的1/2期临床试验是首个由制药公司发起的CRISPR临床试验,并且是欧盟批准的首个。2019年2月,第一名TDT患者在德国的1/2期临床研究中接受了CTX001治疗,这标志着该公司首次在临床试验中使用CRISPR/Cas9疗法。1/2期开放标签试验的目的是评估单剂量CTX001对18至35岁、非β0/β0亚型TDT患者的安全性和有效性。2019年4月16日,美国FDA授予CTX001快速通道指定,用于治疗输血依赖性β地中海贫血(TDT)。对于CTX001治疗镰状细胞病(SCD),2019年1月,美国FDA授予其针对SCD的快速通道指定。同年7月,第一名美国镰状细胞病(SCD)患者接受了CTX001的治疗。这是美国首次将CRISPR疗法用于治疗遗传性疾病,成为CRISPR治疗史上的另一里程碑。此外,欧洲药品管理局(EMA)等多个国家的监管机构已经批准了CTX001用于TDT和SCD的临床试验申请。2019年11月,该公司公布了目前两名接受CTX001治疗的患者积极的安全性和有效性数据,这些患者的成功帮助该公司在后续普通股发行中筹集了逾2.7亿美元。

除了企业,另外不得不提的是,美国宾夕法尼亚大学的研究团队也在2019年4月开启了应用基于CRISPR技术改造过的T细胞疗法(NYCE T细胞疗法)治疗癌症(多发性骨髓瘤和肉瘤)的人体临床试验,并于2019年11月6日在美国血液学学会(ASH)会议公布了一份研究摘要,这也是该研究第一个临床试验的早期数据。Carl June博士还将CRISPR技术应用于CAR-T细胞。

2020年2月6日,美国宾夕法尼亚大学Edward A. Stadtmauer等人在Science 在线发表的NYCE T细胞在人类I期临床试验的结果显示,多重CRISPR/Cas9编辑工程改造的T细胞在难治性癌症患者中的安全性和可行性。该研究数据涉及的3名参与者,2名患有难治性晚期骨髓瘤(多发性骨髓瘤)1名患者患有难治性转移性肉瘤,且对之前的多种治疗无有效反应。据悉,Stadtmauer团队将陆续在18名癌症患者身上进行试验,预计将会持续到2022年。而在国内,早在2017年,四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授研究小组率先开展的全球首例CRISPR/Cas9临床研究,利用该技术敲除了来自肺癌患者T细胞的PD-1。目前,国内多家医院机构也利用PD-1敲除的T细胞(基于CRISPR/Cas9技术)治疗前列腺癌、膀胱癌和肾细胞癌等的试验也在启动中。

Editas Medicine在体外项目EDIT-301,是一种基于CRISPR技术治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的工程细胞药物,目前正处于启动IND阶段。该公司还在2019年12月11日和一种新型聚合物纳米颗粒技术平台的开发者GenEdit公司签署了一项全球独家许可和合作协议,该平台用于基因疗法的非病毒和非脂质传递。GenEdit开发了一套基于CRISPR技术的综合递送系统,包括基因敲除和基因修复疗法,使递送更安全,效率更高。

体内和体外广泛布局


今年3月初,领先的CRISPR基因组编辑公司Editas Medicine和合作伙伴艾尔建(Allergan)宣布,其CRISPR疗法AGN-151587 (EDIT-101)治疗Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者的I/II期临床试验Brilliance在Oregon Health & Science University (OHSU) Casey Eye Institute完成了首例患者给药。这项临床试验是全球首个在体CRISPR基因编辑临床研究,此次给药是CRISPR基因编辑技术发展的又一次里程碑。而在体内递送这一领域,除了Editas Medicine,Intellia也尝试利用CRISPR技术治疗甲状腺素运载蛋白淀粉样变性(ATTR),这是一种罕见且可能危及生命的肝脏疾病。该公司计划在2020年年中提交其体内候选药物NTLA-2001的IND申请,用于ATTR,并预计在2020下半年进行第一批患者给药。Intellia拥有诺华专有的脂质纳米粒子(LNP)递送技术,并将其作为体内基因编辑的递送载体,NTLA-2001便是基于LNP递送技术将CRISPR/Cas9组合递送到肝脏,实现对肝细胞内的突变甲状腺素运载蛋白(TTR)基因特定DNA实施敲除编辑。Intellia完成了一项为期12个月的LNP制剂持久性研究,证明了LNP技术是一种同样强大而有效的CRISPR/Cas9传递方法,并具有良好安全性和耐受性。LNP几乎是迄今为止所报告的CRISPR/Cas9成分最有效的系统性递送技术,而NTLA-2001也预计将是第一个进入临床的全身给药的在体CRISPR/Cas9疗法。我们期待这项临床试验能顺利启动,为CRISPR技术的临床和商业转化提供更多有参考价值的临床数据,以造福更多的患者!

参考出处:https://www.biospace.com/article/releases/fda-accepts-investigational-new-drug-application-for-crispr-cas9-based-sickle-cell-disease-therapeutic-candidate-developed-under-collaboration-with-intellia-therapeutics-/https://www.biospace.com/article/releases/allergan-and-editas-medicine-announce-dosing-of-first-patient-in-landmark-phase-1-2-clinical-trial-of-crispr-medicine-agn-151587-edit-101-for-the-treatment-of-lca10/https://www.biospace.com/article/allergan-and-editas-dose-1st-patient-in-crispr-trial/https://endpts.com/tackling-inherited-blindness-editas-and-allergan-use-crispr-for-the-first-time-in-the-human-body/

本文来源:医麦客